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federer0515 · 发表于 2011-1-16 21:50:56

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3Q验证知识

《药品生产质量管理规范》（98修订版）就对设备的验证提出了专门的要求。（第三十六条：生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。第五十七条：药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。）
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现阶段设备验证内容：
（一）对设备在选型、设计、制造、安装、运行及性能等各个环节进行检查和评估，以证实设备是否符合药品生产的要求，是否满足设备安全有效的功能保证。
（二）设备验证的每一环节均有记录，并有验证的计划、方案、报告、建议和评价。验证文件归档保存，便于追溯。（验证概念指出验证应是有文件证明的一系统活动）
（三）设备验证的主要程序：预确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）。
1、预确认：
预确认即设计确认：审查技术指标适用性及GMP要求，收集供应商资料，优选供应商。
（部分厂家在制定验证方案的时候并未有把设计确认这一部分放入方案中，因为这一部分是一个设备选型、供应商选择等设备购入的前期工作。这些工作完成后才能制订该设备的验证方案，也可以把预确认的一指标性参数和具体要求写入验证方案中，并对之前的工作进行确认。）
1）设计选型：具有符合国家政策法规，满足药品生产、保证药品生产质量的能力，安全、可靠，易于操作、维修和清洗。（GMP对设备的要求：）
2）性能参数设定：符合国家、行业或企业标准，接近并超过国际先进水平或与国内同类型产品相比具有明显的技术优势，而不是重复开发。(国家计委下发的淘汰设备目录：无净化的热风干燥箱、安瓿拉丝灌封机不允许新上)（制药机械国家标准、制药机械行业标准）
3）技术文件制定：具有完整的，符合国家标准的，能指导生产制造的技术文件。（说明书、标准操作规程）
4）采购：依据技术文件采购符合质量要求的，有质量保证书或合格证的原材料及各类物资。
5）制造：依据技术文件、工艺文件和相关标准进行零件制造、装配和调试。
6）成品检验：依据技术文件、性能参数及相关标准进行检验，符合出厂条件。
7）供应商的选择：供应商在此之前有提供此类设备的经验（同时供应商应提供资格证书：如压力容器生产资格证明）；供应商的财政稳定程度；供应商的信誉；供应商提供技术培训的水平；供应商是否在所在地进行设备的性能测试；供应商提供试车资料及测试保障；确认用户需求和设备生产环境；供应商的同类设备在其他厂家的使用经验（必要时可提供联系电话、组织参观等）；供应商能否保证执行交货期；供应商对规范熟悉的程度（此条较为重要，供应商对GMP熟悉才能保证提供的产品符合GMP的要求。作为设备的选型和供应商的选择应综合考虑设备、生产质量采购几方的意见）。
2、安装确认：
机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料文件化的工作。主要内容是进行各种检查，以确认设备的安装符合厂商标准、GMP及本公司的技术要求、技术档案归档，相关管理文件制订。
1）检查及登记设备生产厂商的名称，设备名称、型号，生产商编号及生产日期、公司内部设备编号。（开箱验收，同时检查设备外观，备品、备件等）
2）设备的安装地点及安装状况：（选型时应作考虑，现有条件能否满足要求，或改造后能达设备要求）检查设备是否适应所安装的环境，并符合药品生产的要求。《药品生产质量管理规范》（98修订）第三章规定了不同种类的设备所处的厂房的洁净级别，温度和相对湿度要求，通风和除尘要求，可以根据这些要求来验证设备安装环境的合适性，还需检查设备使用中所排放废弃物、有毒有害气体是否符合环保要求等。
3）设备规格标准是否符合设计要求：查看与设备制造商协商制定的设备实物生产的性能确认方案能否满足设计性能参数和相关标准，符合药品生产工艺的条件和最佳运行状态。
4）计量、仪表的准确性和精确度：计量器具是否经校正。
5）设备相应的公用工程和建筑设施的配套：（沸腾制粒对房间层高有要求，冻干机对地面承压有要求）检查公用工程系统（主要是水、电、气系统）与设备是否匹配，辅助配套设施是否完备，能否支持设备的正常运行。
6）部件及备件的配套与清点：
7）制订校正、清洗、维护保养及运行的SOP及记录表格。

3、运行确认
根据标准操作规程的草案对设备的每一部分及整体进行空载试验，确保该设备的性能在有求的范围内准确进行并达到规定的技术指标，并以文件形式记录。
1）确认标准操作规程草案的适用性：按SOP（草案）对设备有单机或系统进行空载试车，确保按标准操作规程能进行设备正确操作。
2）设备运行参数的波动性：考察空载运行的质量，验证设备功能的适应性、连续性和可靠性。
3）仪表的可靠性：仪器仪表工作是否可靠、安全。
4）设备运行的稳定性：在设备空运转或试运转中观察运转是否平稳；有无异常噪音和跑、冒、滴、漏现象；各机构动作是否协调、可靠等。
4、性能确认（最初厂家是把设备验证的性能确认和工艺验证一块做，因为都是物料的试生产，主要考虑到物资的浪费等问题，但国家药监局在检查的时候提出设备验证应是前验证，只能在设备验证合格的前提下才能确保工艺验证的可靠性）
空白料或代用品的试生产，产品实物试生产，进一步考察运行确认中参数的稳定性，产品质量检验、提供产品的与设备有关的SOP
1）在设备负载运行过程中观察设备运行的质量、设备功能的适应性连续性和可靠性。
2）检查设备实物运行时的产品质量，确认各项性能参数的符合性。
3）检查设备质量保证和安全保护功能的可靠性：如自动剔废、超压、超载、报警、卡止停机等。
4）观察设备操作维护情况，检查设备的操作是否方便灵活；是否符合人机工程学，机构装拆（换品种和清洗时）是否方便；操作安全性能是否良好；急停按钮、安全阀是否作用。
5）观察设备清洗功能的使用情况，检查设备是否清洗彻底，是否影响其他环节，是否渗漏。
5、设备验证的结论
经过设备验证的上述程序，即得到了设备验证的证明依据，这些依据分别来自于预确认、运行确认、性能确认。将全部的验证的结果统计，分析整理并编写验证报告。验证过程中可能会出现与设备预定指标不同的偏差，此时需对其进行评价分析，确定其采取相应措施也能达到生产及GMP的要求或提其出相关的建议。经过验证小组成员会审后，认为验证结果可以接受，此设备的验证项目才可认为全部结束。所有验证文件归档。
（四）验证文件的归档
1、验证文件应归档保存
2、GMP（98修订版）明确指出验证文件应包括：验证方案、验证报告、建议和评价、批准人等。
3、归档文件包括：
（1）验证工作管理文件：年度验证总计划、各具体项目分计划、验证项目登记表等。其他：验证委员会成立的批准文件等。
（2）验证方案：验证对象、验证目的、验证小组、实施方法、技术要求。
（3）验证原始数据
（4）验证报告：验证结果、偏差分析、评价与建议、结论再验证周期。
4、验证文件一般保存至设备使用期后6年。
（五）设备验证一般程序
验证总计划
设备验证计划
制定验证方案
培训验证方案
实施验证方案
验证报告
验证总结
验证归档。
（六）设备变更的控制：
设备变更的控制实际上是一个监督体系，确保一个已验证的系统在经过对其某项变更提出潜在影响，并按审批程序得到认可，最终仍能维持该系统处于已验证状态，或变更后提出再验证。
（七）再验证（ GMP98修订版第五十八条：产品的生产工艺及关键设施，设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法主要原辅料，产要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后应进行再验证。）
1、下列情况需要对设备进行再验证：
（1）设备或公用工程系统大修后或有重大变更时；
（2）相关SOP有重要修改；
（3）趋势分析中发现有系统性偏差；
2、再验证周期：可根据首次验证结果、验证对象不同在验证报告中进行适当规定。
3、再验证的项目根据具体情况确定。